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再生障碍性贫血的悠久历史产生了令人困惑的术语。“贫血”源于早期测量红细胞比容的能力。大多数患者全血细胞减少，血小板和白细胞减少。“再生障碍性”是指骨髓不能形成血液，以及多种病理生理机制的终末器官效应。历史上，再生障碍性贫血的鉴定是在死后进行的，活检仍然是诊断的基础。然而，看似空空的骨髓可能完全能够支持正常的造血。相反，骨髓衰竭可发生在正常细胞骨髓中，如骨髓增生异常综合征（myelodysplasticsyndromes，MDS）和阵发性睡眠性血红蛋白尿症（paroxysmalnocturnalhemoglobinuria，PNH）。
病理生理学
三种主要的病理生理学产生了“空”骨髓的病理。
1.直接骨髓损伤
损伤最常发生在来自化疗和放疗的医源性上。骨髓的影响是剂量依赖性的，在常规剂量下是短暂的；其他器官系统受到影响；并且有望自发恢复。苯，一种廉价的溶剂，也损害造血功能，在再生障碍性贫血的早期文献中，工业接触工人占有突出地位。苯现在是一个可以忽略的风险因素，在大多数国家中只占很小的病因学部分，在快速工业化和监管较少的中国，苯仍然是一种工作场所毒物。剂量至关重要；苯暴露强度较低或时间较长的工人出现较轻的血细胞减少症，并在暴露终止之后恢复。骨髓衰竭是苯暴露的直接影响，而不是后期后果。
2.体质综合症
骨髓衰竭是由丧失功能的种系突变引起的，通常是遗传性的。一系列的遗传损伤降低了造血干细胞修复脱氧核糖核酸的能力，如范科尼贫血（复制依赖性去除链间DNA交联）和先天性角化不良（端粒维持和修复）或干细胞和祖细胞的分化和自我更新途径，如GATA2。骨髓衰竭已被认为是影响免疫调节的综合征，如CTLA4和DADA2，体质综合征通常出现在儿童时期，通常伴有特征性的身体异常；通常涉及骨髓以外的器官；家族史经常披露受影响的亲属。
3.免疫性再生障碍性贫血。
几乎所有散发性再生障碍性贫血，尤其是严重和急性再生障碍性贫血，似乎都是免疫介导的。免疫机制最有力、最相关的证据是血细胞计数对各种免疫抑制疗法的反应和血细胞计数对维持钙调磷酸酶抑制剂的依赖性。免疫再生障碍性贫血存在于一系列骨髓和血细胞疾病中。
细胞毒性T细胞一直是患者样本和体外研究的焦点。这些细胞在功能和表型上表现出活化，倾向于产生1型细胞因子，通过Fas/FasL诱导凋亡，并以寡克隆形式循环。在某些再生障碍性贫血中，STAT3信号通路的获得性体细胞突变可能是致病性的，因为它们存在于大颗粒淋巴细胞增多症中，产生组成性活化的T细胞。再生障碍性贫血患者的Treg细胞减少，并随着血液学反应而增加。
再生障碍性贫血与特异性组织相容性抗原相关。更引人注目的是“逃逸克隆”的存在，在10-15%的患者中，粒细胞失去了包含HLA等位基因的6号染色体区域；HLA缺失以及6pLOH或体细胞突变的细胞，通过克隆扩增维持造血。免疫逃逸被假设为解释了，由于干细胞中PIG-A的获得性突变，PNH中缺乏糖基磷酸肌醇（glycosylphosphoinositiol，GPI）锚定蛋白的细胞的克隆扩增。GPI锚本身被认为是免疫反应的目标。已通过血清的高通量筛选鉴定了意义不确定的自身抗体，但显性T细胞反应的激发抗原仍然未知。
免疫再生障碍性贫血可在小鼠中建模，输注不匹配的供体淋巴细胞导致快速造血衰竭和死亡。有限数量的T细胞特异性攻击骨髓细胞，通过Fas/FasL接合产生凋亡。1型细胞因子对靶细胞死亡有积极作用，其直接针对IFN-γ，间接针对TNF-α；Tregs是调节性的。
造血作用
1.干细胞数量
再生障碍性贫血长期以来被认为是造血干细胞和祖细胞严重缺乏的结果。骨髓缺乏红细胞、粒细胞和血小板的形态学前体。CD34细胞在固定活检或流式细胞术中几乎完全缺失。分化谱系的集落形成细胞和更多未成熟的多能细胞的数量也极低。
没有一种有效的造血测量方法与血细胞计数密切相关。更重要的是，免疫抑制后血细胞计数和骨髓功能的恢复，甚至在生长因子刺激下更为显著，表明即使在最缺乏的骨髓中也存在干细胞。测量人类功能性干细胞的分析不是定量的，真正的干细胞和更成熟但仍然原始的多能祖细胞对维持造血的贡献是有争议的，甚至干细胞室中随着衰老而发生的变化也只是广义上的定义。
2.干细胞克隆性
再生障碍性贫血中的造血是“克隆性的”，但这不是一个明确的术语。癌症是克隆性的：肿瘤来源于单一的恶性细胞。骨髓衰竭中的克隆性是指来自单个干细胞的群体的存在，在骨髓衰竭的情况下，这比在具有数百个活性干细胞的健康个体中更容易检测到。在再生障碍性贫血中，缺乏GPI锚定蛋白或缺乏HLA表达的良性粒细胞克隆群很常见，可能是由免疫攻击下的存活选择的。事实上，正常人在PIGA有少量突变的白细胞，染色体克隆镶嵌存在于许多正常组织中。再生障碍性贫血中的“克隆进化”是MDS或急性髓系白血病（acutemyeloidleukemia，AML的发展，其特征是非整倍体，通常丢失全部或部分7号染色体。获得性再生障碍性贫血和体质性再生障碍性贫血都有类似的染色体异常特征，这表明骨髓衰竭环境本身就决定了它们的选择。
在下一代测序中，克隆性在特定基因突变的白细胞中很明显，在大多数研究中，一个“候选”基因已知在MDS和AML中反复突变。在再生障碍性贫血中，这种克隆群体存在于约1/3的患者中，但与MDS和AML相反，涉及非常有限的一组基因(DNMT3A、ASXL1和BCOR)，克隆的大小(变异等位基因部分)很小。患者中突变克隆的存在与预后相关(BCOR和PIGA预后良好；包括DNMT3A和ASXL1的突变，预后更差)。矛盾的是，突变的克隆似乎很少驱动向髓系恶性肿瘤的进化。
3.端粒
端粒极短是遗传性端粒疾病患者的典型特征。在免疫再生障碍性贫血中，端粒长度可能会由于对有限的干细胞池的有丝分裂需求增加而减少。诊断时的端粒长度与预后、对免疫抑制的反应以及向MDS和AML的进化相关。加速的端粒磨损先于单体的进展。
诊断
含脂肪粒的骨髓仍然是诊断的基础，但复杂的测试现在可以用于区分不同的病理生理学，并在鉴别诊断中区分相似的、有时重叠的疾病。适当的治疗和有效的管理需要准确的诊断。
解读文献
LongoDL,YoungNS.AplasticAnemia[J].NewEnglandJournalofMedicine,,(17):-.
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