年，朱元璋攻下元朝集庆路(今江苏南京)，改名应天府。雄心勃勃的朱元璋希望自己的政权能够发展，成为一个“顺应天命”的王朝。南京是朱元璋占领的第一个大城市。在中国南部的城市中还没有哪个城市像南京那样更具帝王之气。三国时代吴国，东晋，南北朝的宋、齐、梁、陈四朝，南唐的李煜父子，都曾定都于此。
这些王朝虽然都逃不脱短暂灭亡的命运，却给南京城累积下了精神上的财富。元代的南京依然是东南重镇，与扬州、杭州构成江南地区防卫最森严的地方，以确保运河南端富庶地区向京师供应税粮。对于朱元璋来说更有意义的是：南京周边浙东、徽南等地区的元朝势力虽不足以平叛，却能自保，在元末红巾军起义浪潮中还没有受到重大的冲击，在年以前一直未受到猛烈的战火洗礼，所以相对富庶和安定。占据南京，意味着朱元璋从此离开了荒芜的、吃不饱饭的淮河流域，意味着他将会在江南有稳定的根据地，将会有稳定的税源。
从形势上说，南京北临长江，而江北有韩林儿的红巾军为掩护，与元朝大军形成缓冲，也能减轻朱元璋军队的压力。最早建议朱元璋渡江攻占南京的人是冯国用，即明朝开国元勋宋国公冯胜的兄长。年，朱元璋率军攻略定远。在妙高山，相貌“都雅”的冯国用身穿儒服来到朱元璋军中。他对朱元璋说：“书生向您建策，六个字，‘有德昌，有势强’。”清初学者查继佐认为，冯国用的六个字比后来宋濂等人“不嗜杀人”的建议更重要。
接着，冯国用对“德”和“势”做了进一步解释：德就是要倡行仁义，救民于水火；势就是要占领一个重要城市。他说：“建康龙蟠虎踞，帝王都会。其帅懦不任，急取之。”他还警告说，如果不这样做，则是“可以强而不强，可以昌而不昌”，将失去发展机会。在此建议下，朱元璋将战略发展方向指向了长江以南的南京，并在年从安徽和州(今安徽和县)渡江，迅速先占领了南京上游的太平府(今安徽马鞍山)。
攻占太平府的第二天，朱元璋召见此时隐居在家的太平府儒士陶安，向他请教说：“吾欲取金陵，何如？”陶安回答：“金陵古帝王之都，取而有之，抚形胜以临四方，何向不克？”这也坚定了朱元璋进取南京的信心。年，朱元璋攻入南京。入城之日，他带达等人登上城墙，周览城郭，感慨说：“金陵险固，古所谓长江天堑，真形胜地也。仓廪实，人民足，吾今有之，诸公又能同心协力，以相左右，何功不成？”言语间对南京的形势也颇为满意。朱元璋以南京为根据地进行版图扩张。
他首先加固了，上游太平府、池州府的防守，遏止西面的陈友谅东进，在下游则迅速攻占镇江、常州、太湖北岸的江阴、太湖南岸的长兴，并且命耿炳文守长兴，吴良、吴祯兄弟守江阴，汤和守常州，李文忠守建德，以遏止东面的张士诚西进。江阴在长江南岸，正当张士诚沿江西上的要冲，“枕大江，扼南北襟喉”。吴良在江阴十年，“枕戈达旦，训将练兵，常如寇至，……封疆宴然”，开国后封“江阴侯”。长兴在太湖西岸，往西可以进入广德州，由广德可进入徽州和宣城，是朱元璋守土门户，同样也是张士诚的必争之地。耿炳文“拒守凡十年，以寡御众，大小数十战，战无不胜，士诚迄不得逞”，成为遏止张士诚西进的大功臣，开国后以功封“长兴侯”，其功劳在功臣榜上甚至“附大将军(徐)达为一等”。
《明史》称：“吴良守江阴，耿炳文守长兴，而吴人不得肆其志，缔造之基，其力为多。”在稳定了对张士诚的防守后，朱元璋倾全力向南发展，逐渐将浙东、徽南纳入自己的版图。清初地理学家顾祖禹在谈论朱元璋的早期版图扩张时指出，朱元璋急于取徽南和浙东，是因为各种势力对江南瓜分已定，只剩下很小的地盘，一旦再被陈友谅、张士诚、方国珍瓜分，南京便再无防守纵深。
相反，抢占徽南和浙东，相当于在张士诚、陈友谅、方国珍、陈友定等势力集团的中间打下了一根楔子，而从此“东南之势分，而窥伺之隙多，根本之备疏”，为之后的发展埋下了伏笔。顾祖禹感叹这是真正的“上兵伐谋”。到年前后，朱元璋所控制的范围，相当于今天江苏的一部分、长江以南的整个安徽以及浙江的内陆部分，拥有人口达到万，也完成了与张士诚、陈友谅对整个长江中下游地区的瓜分。
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